Produktion & Reinraum

Die Pharmaproduktion mit ihren besonderen Herausforderungen – insbesondere im Reinraum – ist nicht vergleichbar mit nicht-sterilen Herstellungsverfahren. Viele Arzneimittel wirken direkt auf den Patienten und können möglicherweise ein hohes Risiko für dessen Sicherheit und die Behandlungsergebnisse darstellen. Daher sind deren Herstellung, Lagerung und Distribution streng geregelt. Pharmazeutische Produkte sind besonders anfällig für Umwelteinflüsse und Verunreinigungen durch Keime, weshalb ein strenges Umgebungs-Monitoring gemäss den Richtlinien der aktuellen Guten Herstellungspraxis (GMP) erforderlich ist.

Production & Cleanroom

Mikroorganismen können die chemische Zusammensetzung von Arzneimitteln oder deren Wirkung verändern. Der Zerfall der aktiven Wirkstoffe kann die Wirksamkeit des Arzneimittels beeinträchtigen und empfindlichere Produkte unbrauchbar machen. Durch den chemischen Abbau der Wirkstoffe können toxische Nebenprodukte entstehen, welche die Toxizität des Arzneimittels erhöhen. Dies kann die Morbidität und die Mortalitätsraten bei den Patienten negativ beeinflussen. Auch die Entwicklung chronischer Krankheiten oder eine schlechtere Ansprache des Patienten auf die Behandlung können dadurch begünstigt werden.

Protokolle zur Ermittlung und Sicherstellung der Qualität von Arzneimitteln, biologischen Erzeugnissen und Medizinprodukten dienen dem Schutz der öffentlichen Gesundheit.

Unter anderem aus diesen Gründen erfordert die Pharmaproduktion ein strenges Umgebungs-Monitoring. Luftfeuchtigkeit, Temperatur und Druckunterschiede müssen kontrolliert und überwacht werden, um geeignete Bedingungen sicherzustellen. Und hier kommt der Reinraum ins Spiel.

Was ist ein Reinraum?

In einem Reinraum – ein Raum oder eine Einrichtung – werden die Umgebungsbedingungen kontrolliert, um Verunreinigungen durch Staub, luftgetragene Keime, Aerosolpartikel und chemische Dämpfe zu vermeiden. Im Gegensatz zu normalen Produktionsräumen werden in Reinräumen HEPA-Filter (High Efficiency Particulate Air) oder ULPA-Filter (Ultra Low Particulate Air) eingesetzt, um Partikel einzufangen und die Produktkontamination zu verringern. Mit mikrobiellen Tests kann zwar das Vorhandensein von Keimen überprüft werden, Tests allein bieten jedoch keine vollständige Sicherheit oder eine Keimkontrolle. Die beste Lösung hierfür ist der Reinraum. Hier wird die Keimkontrolle in den gesamten Prozess integriert, vom Anfang bis zum Ende.

Was ist der Zweck eines Reinraums?

Der Hauptzweck eines Reinraums besteht darin, Verunreinigungen in der Produktions- oder Testumgebung zu verhindern. Die Umgebung bleibt konstant auf einem für das Produkt idealen Reinheitsgrad. Die Umgebungsbedingungen müssen überwacht werden, um die Compliance mit relevanten Normen nachzuweisen. Darüber hinaus spielt das Monitoring der Luftqualität eine entscheidende Rolle. Die Einhaltung der Reinraumprotokolle weist die mikrobielle Qualität der Räumlichkeiten nach und gibt dem Kunden die Gewissheit, dass das Produkt steril ist.

Umgebungsbedingungen, die überwacht werden, sind:

  • Luftfeuchtigkeit

  • Temperatur

  • CO2

  • Druck und Druckdifferenz

  • Partikel

  • Öffnung der Zugangstüren

Bereits geringe Schwankungen der Luftfeuchtigkeit beispielsweise können in der Pharmaproduktion schädliche Auswirkungen haben. Pulverförmige Inhaltsstoffe beginnen, Feuchtigkeit zu absorbieren und führen dazu, dass Produktionslinien verstopfen. Feuchtigkeit verändert nicht nur die chemische Zusammensetzung von Inhaltsstoffe, sondern beeinträchtigt auch die Temperaturkontrolle, die Produktionszeit und die Wirksamkeit, was zu einem minderwertigen Produkt führt. Um das Eindringen von Staub und Bakterien in den Reinraum zu verhindern, wird im gesamten Reinraum ein Überdruck erzeugt. Das Monitoring des Drucks im Inneren des Raums und des Druckunterschieds an den Zugangstüren sind daher von entscheidender Bedeutung. Im Inneren des Reinraums wird der Verschmutzungsgrad mit Partikelzählern überwacht. Häufig kontrollieren Türöffnungssensoren die Zugangstüren, um ein eindeutiges Zugangsprotokoll zu erhalten. Reinräume sind so konstruiert, dass diese Parameter eingehalten werden.

Konformes Umgebungs-Monitoring in Reinräumen

Die Planung, die Einrichtung und der Betrieb eines Reinraums sind in der pharmazeutischen Produktion von entscheidender Bedeutung. Ein Reinraum hilft Ihnen, die Produktsicherheit herzustellen und die Patientensicherheit während des gesamten Produktionsprozesses zu gewährleisten. Reinräume können jedoch aufgrund der zahlreichen Anforderungen an die Einhaltung von Vorschriften eine grosse Belastung darstellen. Es gibt Anforderungen an die Gestaltung des Raums, an die Materialien des Raums und an die Betriebsspezifikationen. Durch entsprechende Monitoringvorgaben wird die Einhaltung der hierfür relevanten Richtlinien und Protokolle nachgewiesen.

Warum brauchen wir Vorgaben?

Die Vorgaben bieten Aufsichtsbehörden eine Grundlage für die Bewertung eines Reinraums. Liegen die Parameter im Raum innerhalb der Grenzwerte, können sie dem Unternehmen eine Compliance-Bescheinigung ausstellen. Ist dies nicht der Fall, müssen vor einer erneuten Prüfung und Bestätigung Abhilfemassnahmen ergriffen werden.

Vorgaben tragen dazu bei, globale Einheitlichkeit zu schaffen.

Trotz unterschiedlicher Befugnisse der verschiedenen nationalen Aufsichtsbehörden gibt es internationale Normen. Durch die Reinraumklassifizierung weist ein Reinraum derselben Klasse in verschiedenen Ländern präzise Parameter auf. Dadurch kann die Verteilung von Arzneimitteln reibungslos und effizient erfolgen, da die Reinräume am Bestimmungsort dem Reinraumstandard am Ausgangspunkt entsprechen.

Die Anforderungen an Reinräume tragen zur Sicherung der Produktqualität bei.

Pharmazeutische Produkte reagieren empfindlich auf Keime und auf Schwankungen der Umgebungsbedingungen. Um eine gleichbleibende Produktqualität zu gewährleisten, müssen Anforderungen an die erforderlichen Umgebungsbedingungen (Temperatur, Luftfeuchtigkeit und Druck) festgelegt werden. In den Anforderungen muss die zulässige Luftpartikelkonzentration für die verschiedenen Anwendungen des Reinraums festgelegt sein. Die Gewährleistung der Produktqualität schützt den Patienten vor schadhaften und schädlichen Produkten. Darüber hinaus werden die Ergebnisse für die Patienten verbessert, die Behandlung spricht besser an, und die Belastung durch Krankheiten geht weltweit zurück.

Wer veröffentlicht Vorgaben für Reinräume und deren Umgebungs-Monitoring?

Mehrere Organisationen sind an der Veröffentlichung von Anforderungen an Reinräume beteiligt. Zu den wichtigsten zählen die ISO 14644, die EU GMP Annex 1, die FDA und die WHO. Die Dokumente enthalten Grundsätze und Parameter für die Planung, den Bau, den Betrieb und das Monitoring von Reinräumen. Im Folgenden finden Sie eine Übersicht der wichtigsten anerkannten Leitlinien, die zusammen alle erforderlichen Kontrollen in Reinräumen abdecken:

ISO – Internationale Organisation für Normung

Die ISO 14644 ist eines der am häufigsten angewendeten Dokumente in der Pharmaindustrie. Die ISO 14644-1 enthält Einzelheiten für die Erlangung einer Zertifizierung, während die ISO 14644-2 erläutert, wie das Umgebungs-Monitoring in Reinräumen durchzuführen ist. Neben der Einhaltung der Vorgaben für die Reinraumklassifizierung wird in dem Dokument eine Monitoringstrategie betont, die auf der für den Verwendungszweck des Reinraums durchgeführten Risikobewertung basiert. In der ISO-Dokumentation wird das Monitoring in drei Kategorien eingeteilt: kontinuierliches Monitoring, sequenzielles und periodisches Monitoring. Ein sequenzielles Monitoring ist für pharmazeutische Produkte nicht akzeptabel. Ein kontinuierliches Monitoring hingegen ermöglicht eine sofortige Bewertung unbemerkter Verschmutzungen. Ein Teil des Dokuments hebt auch den geeigneten Standort für Fühler von Partikelzählern, die Auswahl der Apparate und die Durchführung einer Risikobewertung hervor.

EU GMP Annex 1

Der EU GMP Annex 1 ist das Regelwerk der Europäischen Union, das die für die Herstellung steriler Arzneimittel erforderlichen Kontrollen vorschreibt. Zusammen mit den Vorgaben der FDA bildet die cGMP den Hauptteil des Regelwerks für die sterile Arzneimittelherstellung. Ziel des Leitfadens ist es, Handlungsempfehlungen für die Minimierung der mikrobiellen, partikulären und pyrogenen Kontamination bei der Herstellung steriler Arzneimittel zu geben. Die Dokumentation deckt kritische Bereiche wie die Schulung der Mitarbeitenden und die Qualifizierung der Ausrüstung ab. Ausserdem finden Sie detaillierte Anleitungen zum Umgebungs-Monitoring in Reinräumen, um eine sichere Arzneimittelproduktion und -distribution zu gewährleisten. Jedes Unternehmen, das innerhalb der Europäischen Union produziert oder in die Region importiert, muss den EU GMP Annex 1 erfüllen und dessen Einhaltung nachweisen.

FDA

Die FDA (Federal Drug Association) hat einen Leitfaden herausgegeben, in dem Protokolle für die aseptische Produktion von sterilen Arzneimitteln beschrieben sind. Diese finden sich im CFR Title 21 Parts 210 und 211. Das sterile Herstellungsverfahren umfasst den gesamten Prozess und damit deutlich mehr Variablen als lediglich die Sterilisation am Ende. Da das Produkt nicht in seinem Endbehältnis sterilisiert werden kann, müssen Abfüllung und Versiegelung in einer qualitativ hochwertigen Umgebung erfolgen. Darüber hinaus müssen die einzelnen Teile, aus denen das Endprodukt besteht, je nach ihrem Verbundwerkstoff mit einer geeigneten Technik separat sterilisiert werden. Jede dieser Sterilisationsarten und Herstellungstechniken muss kontrolliert und validiert werden. Der FDA-Leitfaden enthält alle erforderlichen Verfahren für die Prozesskontrolle.

CFR 21 Part 11 behandelt die Anforderungen an elektronische Aufzeichnungen. Diese Vorgaben sind relevant für das Daten-Monitoring in Reinräumen.

WHO

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) gibt einen Einblick in die Vorschriften für das Umgebungs-Monitoring von Reinräumen. Das Dokument bezieht sich auf Produktionsstätten für Humanimpfstoffe, da die WHO der Verwahrer von Impfstoffen für alle UN-Organisationen ist. In Kapitel 3 finden Sie eine Anleitung zur Klassifizierung von Reinräumen und für das Umgebungs-Monitoring. Der Abschnitt definiert jede Klassifizierung auf der Grundlage der maximal zulässigen Partikelkonzentration in der Luft. Ausserdem werden die Standards für das Präqualifikationsverfahren für Impfstoffe beschrieben. Weitere Punkte umfassen Methoden für die Partikelprobenentnahme, das Monitoring von Routing-Partikeln und die Datenanalyse nach der Überwachung.

Welche Umgebungsbedingungen können überwacht werden?

Luft, Temperatur und Feuchtigkeit gehören zu den wichtigsten Umgebungsbedingungen in einem Reinraum. Die Umgebungsbedingungen in einem Reinraum müssen innerhalb eines festgelegten Bereichs liegen, um sicherzustellen, dass die Produkte nicht beschädigt werden. Diese zulässigen Bereiche hängen von der Empfindlichkeit des Produkts und den Anforderungen an die Sterilität des Produktionsprozesses ab.

Die Klassifizierung von Reinräumen wird durch die erlaubte Partikelzahl pro Kubikmeter bestimmt. Um bis zu 99,9 % der Mikropartikel zu eliminieren, können Partikelfilter entweder eine laminare oder eine turbulente Luftströmung einsetzen. Durch den Einsatz von HEPA- oder ULPA-Filtern können Sie die Partikelanzahl im Reinraum kontrollieren. Diese Filter werden getestet, um einen ordnungsgemässen Betrieb zu gewährleisten. Sobald die gewünschte Luftqualität erreicht ist, besteht der Grossteil der verbleibenden Arbeit darin, diesen Standard zu halten. Ausserdem sollten die Druckunterschiede ermittelt werden, um den adäquaten Druck zur Aufrechterhaltung der gewünschten Luftstromrichtung zu bestimmen. Ziel ist es, Verunreinigungen von den Arbeitsflächen fernzuhalten.

Bei grösseren Reinräumen ist eine der wichtigsten cGMP-Anforderungen ein Temperatur- und Luftfeuchtigkeits-Mapping. Die Untersuchung ermittelt die Bereiche des Raums mit den extremsten Bedingungen. Hier sollten Sie dauerhaft Ihre Sensoren aufstellen.

Kontinuierliches Temperatur-Monitoring erfolgt mittels Datenloggern und Transmittern. Ältere Datenlogger verfügten nicht über eine Konnektivität, so dass die Datenabfrage manuell erfolgte und somit mühsam und kostspielig war. Heutzutage gibt es eine Vielzahl von Möglichkeiten. Moderne Datenlogger verfügen über eine eingebaute Konnektivität, so dass Sie von jedem internetfähigen Gerät aus auf die Daten zugreifen können. Passend zu Ihren individuellen Anforderungen können Sie sowohl auf On-Premise-Monitoringsysteme als auch auf Cloud-Systeme mit drahtlosen oder kabelgebundenen Sensoren zurückgreifen.

Neben Temperaturschwankungen ist eine zu hohe Luftfeuchtigkeit die zweithäufigste Ursache für Schäden an pharmazeutischen Produkten. Eine hohe Luftfeuchtigkeit beeinträchtigt die Wirksamkeit des Produkts, da der Inhalt Feuchtigkeit aufnehmen kann. Ein zu hoher Feuchtigkeitsgehalt kann zu Bakterienwachstum und zu einer veränderten Konsistenz führen, die wiederum Maschinenstörungen und Verzögerungen im Produktionsprozess verursachen kann. Nicht alle Produkte erfordern ein und dieselbe Luftfeuchtigkeit, im Allgemeinen aber empfiehlt die WHO eine optimale relative Luftfeuchtigkeit von höchstens 60 Prozent.

Vorschriften zur Umweltüberwachung im Reinraum

Erfahren Sie mehr über die Vorschriften für das Umgebungs-Monitoring in Reinräumen.

Mehr erfahren
Vorschriften zur Umweltüberwachung im Reinraum

Validierung und Qualifizierung

Validierung und Qualifizierung von Reinräumen sind unerlässlich, um die Vertrauenswürdigkeit Ihrer Forschung zu gewährleisten. Die Validierung erfüllt mehrere Funktionen. Sie stellt beispielweise sicher, dass die Ausgestaltung der Produktionsstätte und deren beabsichtigter Zweck übereinstimmen. Die Validierung bestätigt auch, dass der Raum, die Ausrüstung und die Umgebung den Anforderungen der Benutzer entsprechen und die Gute Herstellungspraxis (GMP) eingehalten wird. Abhängig von der in den ISO-Vorschriften definierten Reinraumklasse sind die Anforderungen an die Validierung unterschiedlich streng.

Validierung schliesst die Qualifizierung ein

Die Validierung umfasst einen vierstufigen Ansatz im Rahmen eines Qualifizierungsprozesses.

  • Designqualifizierung (DQ)

  • Installationsqualifizierung (IQ)

  • Funktionsqualifizierung (OQ)

  • Leistungsqualifizierung (PQ)

Die Designqualifizierung steht an erster Stelle im Prozess. Sie weist nach, dass das Design der Produktionsstätte, der Systeme und der Ausrüstung für den vorgesehenen Zweck geeignet ist.

Die Installationsqualifizierung kann erst nach der Genehmigung der Designqualifizierung erfolgen. Im Rahmen eines zu dokumentierenden Prozesses wird überprüft, ob die Heizungs-, Lüftungs- und Klimatechnik, die HEPA-Filter und andere kritische Geräte, Software und Werkzeuge geliefert, korrekt installiert und/oder gemäss den dazugehörigen Normen konfiguriert wurden. Sie stellt fest, ob die Installation den Benutzer- und Konstruktionsanforderungen entspricht. Dazu gehören der Kalibrierungsstatus der Ausrüstung, eine Analyse der Standard Operating Procedures (SOP) und Site Acceptance Tests (SAT) vor Ort.

In der Phase der Funktionsqualifizierung konzentrieren sich die Tests auf den Betrieb des Reinraums unter Worst-Case-Szenarien. Sie sollte Tests bei maximal und minimal zulässigen Grenzwerten für Temperatur und Luftfeuchtigkeit umfassen. Nachdem diese Grenzwerte festgelegt wurden, bestimmen die sich daraus ergebenden Luftstrommuster, der Alarmbetrieb, die Personenkontamination und die Differenzdruckberichte die Leistung des Reinraums.

Die Leistungsqualifizierung bildet den Abschluss des Prozesses und gibt den Betreibern die Sicherheit, dass die Prozesse im Reinraum unter normalen Betriebsbedingungen stets die gewünschten Ergebnisse liefern. Mit den Tests wird überprüft, ob das System unter simulierten realen Bedingungen funktioniert.

Qualifizierung des Umgebungs-Monitorings

Umgebungs-Monitoring im Reinraum ist notwendig, um festzustellen, ob alle Parameter innerhalb der zulässigen Grenzen liegen. Alarme sind so programmiert, dass sie den Benutzer warnen, wenn die Bedingungen abzuweichen beginnen. So bleibt ausreichend Zeitbleibt, um korrigierende Massnahmen vorzunehmen. Die Geräte, einschliesslich Software und Hardware, müssen qualifiziert werden, um nachzuweisen, dass sie die erwarteten Ergebnisse liefern. Die Anforderungen an die Softwarevalidierung umfassen die Aufbewahrung von Aufzeichnungen, einen Audit Trail, den Zugang zum System und die Systemsicherheit. Datenintegrität ist insbesondere bei der Einhaltung der GMP-Vorschriften von entscheidender Bedeutung. Sie gibt dem Betreiber die Sicherheit, dass die Daten nicht manipuliert werden können. Datenintegrität kann durch die Einhaltung der Leitfäden für elektronische Signaturen (CFR Title 21 Part 11, EU Annex 11) nachgewiesen werden.

Reinraum-Qualifizierung

Erhalten Sie Einblicke in die Qualifizierung von Reinräumen

Mehr erfahren
Reinraum-Qualifizierung

User Requirement Specification für ein Reinraum-Monitoringsystem

Bevor der Entwurf eines Reinraums in Auftrag gegeben wird, muss zunächst eine User Requirement Specification (URS) erstellt werden. Die URS definiert den Entwurf, die Umsetzung und den Betrieb des Reinraums.

Was ist eine URS?

Eine User Requirement Specification ist ein Dokument, das die Anforderungen der Anwender und die betrieblichen Erfordernisse für ein System, ein Gerät und/oder einen Reinraum detailliert beschreibt. Dazu gehören auch die Planung und der Bau des Reinraums. Jedes Reinraumprojekt beginnt und endet mit den Benutzeranforderungen. Zu Beginn bilden sie die Grundlage für den Ablauf des Projekts, und am Ende dienen sie als Bewertungskriterium für den Erfolg des Projekts. Der Benutzer gibt keinen Einblick in die Technik, aber sein Prozesswissen hilft bei der Gestaltung der Reinraumstruktur. Es ist die Aufgabe der Entwicklungsingenieure, alle Benutzeranforderungen in technische Spezifikationen zu übersetzen, die dann in die Planung einfliessen.

Die Grundlage für eine URS sollte stets die Kenntnis der GMP-Standards bilden.

Jeder Reinraum unterliegt gewissen Anforderungen und muss diese einhalten. An diesen Anforderungen und Normen sollte das Projekt von Anfang an gemessen werden. Damit wird sichergestellt, dass sowohl die Baugruppen als auch die Arbeitsabläufe innerhalb zulässiger Grenzen liegen.

Welche Bestandteile sind in einer Reinraum-URS enthalten?

Jeder Reinraum verfügt über die für seinen Verwendungszweck erforderliche Ausrüstung. Der Kunde sollte seine Anforderungen an die benötigte Reinraumeinrichtung beschreiben. Darüber hinaus muss die Ausstattung konform sein mit GMP-Standards, um sicherzustellen, dass sie nur geringe Partikelmengen in die Reinraumumgebung einbringt.

Auch die Kapazität des Reinraums muss in der User Requirement Specification berücksichtigt werden. Sie beschreibt den optimalen Betrieb des Reinraums, spricht die Anzahl der Mitarbeitenden und der Geräte, die ohne Beeinträchtigung der Luftqualität im Reinraum arbeiten können. Beachten Sie dabei auch die Interaktion der Mitarbeitenden untereinander, mit den Geräten und der Aussenwelt. Die Kapazität beeinflusst die konstruktive Auslegung des Raumes, die Arbeitsabläufe und die Materialverteilung, so dass eine minimale Kontamination gewährleistet ist.

Des Weiteren sind die Anforderungen an Reinigungsmassnahmen – bezogen auf Mitarbeitende, Ausrüstung und Oberflächen – Teil der URS. Die richtige Kleidung und Zugangsprotokolle können verhindern, dass über Mitarbeitende Verunreinigungen in den Reinraum gelangen. Für die Reinigung der Ausstattung müssen Sie die korrekten Reinigungsprotokolle und Substanzen kennen, so dass die Geräte nicht beschädigt und keine unerwünschten Partikel in den Reinraum eingebracht werden.

In jedem Pharmaunternehmen ist der Reinraum ein entscheidender Erfolgsfaktor. Er trägt zur Gewährleistung der Produktqualität und der Patientensicherheit bei. Der Reinraum muss jedoch regelmässig validiert und qualifiziert werden, um die Compliance mit den geltenden Normen zu gewährleisten. Ausrüstung, Mitarbeitende und Oberflächen sind die wichtigsten Reinraumkomponenten, die es zu validieren gilt. Die Validierung wird in der URS beschrieben.

User Requirement Specification für das Reinraum-Monitoring

Haben Sie Fragen zu User Requirement Specifications für das Reinraum-Monitoring? Wir haben Antworten!

Mehr erfahren
User Requirement Specification für das Reinraum-Monitoring