Kryo-Anwendungen

In diesem Artikel werden wir einen Blick auf die Kryotechnik als Ganzes werfen und erläutern, was das alles bedeutet. Wir werden die verschiedenen kryogenen Anwendungen erforschen und einige der Produkte identifizieren, die in kryogenen Behältern versandt oder gelagert werden. Am Ende sollten Sie auch wissen, worauf Sie bei der Auswahl eines Kryobehälters achten müssen und wie Sie ihn richtig einsetzen.

Kryo-Anwendungen

Ein Artikel zum Thema
Lagerung und Lieferung von kryogenen Stoffen
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Wenn Sie schon einmal in den Bereichen Medizin, Chemie, Biologie oder kalte Elektronik gearbeitet haben, hatten Sie wahrscheinlich schon einmal mit Kryotechnik zu tun. Ihre Anwendungen erstrecken sich auf eine Vielzahl von Sektoren, darunter Biowissenschaften, Elektronik, Versorgungstechnik und Weltraumwissenschaften, und ermöglichen alles von der Verpackung und Lagerung bei niedrigeren Temperaturen bis hin zum Versand von Proben. Kryobehälter werden immer beliebter, da sie eine effizientere Möglichkeit für den Versand von Zell- und Gentherapien, Nabelschnurblut sowie von Patienten- und biologischen Proben darstellen. Durch die Kryokonservierung können lebende Gewebe und Zellen bei extrem niedrigen Temperaturen auf unbestimmte Zeit konserviert werden. Aber das ist nur die Spitze des Eisbergs. Gehen wir etwas näher auf die kryogenen Anwendungen in der pharmazeutischen Industrie ein.

Was ist Kryotechnik?

Die Kryotechnik lässt sich am besten als eine Wissenschaft verstehen, die sich mit der Herstellung, Verwendung und Wirkung von Materialien bei sehr niedrigen Temperaturen befasst. Zur Veranschaulichung: Wasser wird normalerweise bei etwa 32 °C zu Eis. Die kryogenen Temperaturen hingegen sind viel niedriger und reichen von etwa -150°C bis -273°C. Bei solchen Temperaturen gehen Gase wie Sauerstoff, Wasserstoff, Stickstoff und Helium in den flüssigen Zustand über. In diesem Zustand können sie zum Einfrieren anderer Materialien verwendet werden.

Im Zuge des technischen Fortschritts werden kryogene Verfahren immer beliebter, und jeden Tag kommen neue Anwendungen hinzu. Derzeit wird die Kryotechnik vor allem auf drei Arten eingesetzt. Dazu gehören:

  • Forschung und Entwicklung

  • Herstellung

  • Vertrieb

Forschung und Entwicklung

Unter Forschung und Entwicklung (F&E) versteht man im Allgemeinen den Prozess der Formulierung eines neuen Produkts und seiner Markteinführung. Und jetzt, inmitten der COVID-19-Pandemie und anderer saisonaler Erkrankungen wie der Grippe, besteht ein dringender Bedarf an neueren, wirksameren Impfstoffen und Medikamenten.

Kühlkettenanbieter stehen an vorderster Front, wenn es darum geht, die Tausenden von klinischen Versuchen zu unterstützen. Mit Hilfe von Kryobehältern und anderen kryotechnischen Geräten können sie den Transport von temperaturempfindlichen Proben und Medikamenten zu Labors und Studienzentren weltweit erleichtern.

In diesem Zusammenhang wird die Kryotechnik vor allem auf zwei Arten eingesetzt:

Lagerung und Transport humanbiologischer Proben (HBS) während der Forschung und Entwicklung

Humanbiologische Proben wie Gewebe, Zellen, Blut, Organe und subzelluläres Material wie DNA sind seit langem von unschätzbarem Wert bei der Durchführung klinischer Forschung. Sie helfen den Ärzten festzustellen, wie gut innere Organe wie Leber, Schilddrüse, Nieren und Herz auf die experimentellen Behandlungen ansprechen. Mit HBS können die Forscher vor der Entwicklung einer neuen Behandlung feststellen, ob diese für menschliche Zellen toxisch ist.

Um verwertbare Ergebnisse zu gewährleisten, müssen die biologischen Proben sicher entnommen und während des gesamten Transports vor Verunreinigungen oder ungünstigen Temperaturschwankungen geschützt werden.

Hier haben sich kryogene Geräte als besonders effektiv erwiesen, um Temperaturschwankungen zu vermeiden. Dies kann entweder während der Forschung oder während des Transports zum und vom Labor geschehen. In der Regel werden sie Hand in Hand mit fortschrittlichen Überwachungssystemen, Telemetrie und datengesteuerten Modellierungsgeräten eingesetzt.

Lagerung und Transport kleiner Wirkstoffe während der Forschung und Entwicklung

Aktive pharmazeutische Inhaltsstoffe (API) sind die in Medikamenten und Impfstoffen enthaltenen Wirkstoffe. Generell gilt, dass Wirkstoffe bei tiefgefrorenen (ca. -40°C bis -80°C) oder kryogenen Temperaturen (zwischen -160°C und -180°C) hergestellt und aufbewahrt werden sollten. Diese Temperaturen sollten auch bei der Lagerung und dem Transport dieser Wirkstoffe beibehalten werden.

Da die Forschungsinitiativen in der pharmazeutischen Industrie weiter voranschreiten, werden die Wirkstoffe immer komplexer. In der Tat ist die Tieftemperaturchemie derzeit fast unumgänglich geworden, um extrem temperaturempfindliche Umwandlungen zu ermöglichen. So ist beispielsweise die Umwandlung hochreaktiver Verbindungen wie Organolithium-Reagenzien bei höheren Temperaturen nicht möglich.

Durch die Kühlkette und die Hilfe kryogener Verfahren sind die Forscher eher in der Lage, die Integrität der Wirkstoffe zu erhalten und die erforderliche Selektivität zu erzielen.

Herstellung

Der Begriff Kryogenik bezieht sich im Allgemeinen auf Temperaturen unter -150 °C. In der traditionellen Wirkstoffherstellung galten jedoch Temperaturen von etwa -80 °C als kalt genug, um die Anforderungen der aktuellen guten Herstellungspraxis (cGMP) zu erfüllen. Warum also der Bedarf an kryogenen Anlagen, fragen Sie sich?

Zunächst einmal gibt es jetzt mehrere neue molekulare Umwandlungen, die extrem kalte Bedingungen erfordern (manchmal sogar noch kälter als die üblichen Gefriertemperaturen). Eine kryogene Umgebung ist perfekt geeignet, um solche Umwandlungen zu ermöglichen. Auch die neueren, effizienteren Verfahren zur Herstellung bereits existierender Produkte stützen sich zunehmend auf kryogene Prozesse.

Bei der Herstellung können kryogene Temperaturen helfen:

  • Verringerung von Verunreinigungen

  • Bei der Verarbeitung wirklich reaktiver Verbindungen wie lithiumorganischer Mittel

  • Unerwünschte Nebenreaktionen zu reduzieren

  • Unterstützung der Reaktionsselektivität

  • Verhinderung der Bildung von Eiskristallen

  • Verringerung der Volatilität der Verbindung bei der Umwandlung zur Erhöhung der Sicherheit

Lagerung und Transport kleiner Mengen von Prüfpräparaten während einer klinischen Prüfung

Prüfpräparate (Investigational Medicinal Products, IMP) können alle Produkte sein, die in einer klinischen Prüfung getestet oder als Referenz für die Prüfung verwendet werden. Es kann sich um ein neu entwickeltes Arzneimittel handeln. Es kann sich aber auch um ein bereits zugelassenes Arzneimittel handeln, das für eine neue Erkrankung oder in einer anderen Verpackung oder Formulierung getestet wird.

Die Zulassungsbehörden haben bestimmte Verfahren für die Entwicklung und den Umgang mit IMPs festgelegt, um deren Sicherheit und Qualität zu gewährleisten. Dazu gehört, dass jede Einrichtung über einen für diesen Zweck reservierten Bereich mit bestimmten Lagerbedingungen verfügt.

In diesem Fall können Prüfpräparate, die bei Raumtemperatur (15 °C bis 25 °C) gelagert werden müssen, in der Apotheke aufbewahrt werden, und alles, was gekühlt gelagert werden muss (2 °C bis 8 °C), wird in Kühlschränken in der Apotheke aufbewahrt. Im Extremfall sollten Prüfpräparate, die extrem niedrige Temperaturen (-80°C und darunter) oder kryogene Temperaturen (-150°C bis -273°C) benötigen, in einer Tiefkühltruhe oder einer kryogenen Anlage gelagert werden.

Handelt es sich um ein völlig neues Prüfpräparat ohne Stabilitätsbudget, wäre die sicherste Option die Lagerung und der Transport in einer Kryoanlage, z. B. in Kryobehältern oder Kryoröhrchen und -fläschchen (wenn es sich um kleine Mengen handelt).

Vertrieb

Eines der Hauptprobleme in der Lieferkette von pharmazeutischen Produkten ist der Schutz des Produkts vor Verderb oder Beschädigung während des Transports. Hochwertige Biologika wie Stammzellenbehandlungen werden in der Regel bei etwa -150 °C versandt, um die Zellaktivität zu stoppen und die Unversehrtheit der Zellen zu erhalten.

Mit Hilfe von Flüssigstickstoff können Kryobehälter das Produkt während des Transports und der Lagerung bei Temperaturen von bis zu -150 °C gefroren halten. Dies ist weitaus effizienter als das herkömmliche Trockeneis, dessen niedrigste Temperatur bei -78 °C liegt. Und diese ist für die Zellpräparation nicht wirklich geeignet.

Außerdem sind Kryobehälter intuitiv so konzipiert, dass sie die Produkte trotz der vielen Bewegungen stabil halten. Eine gute Praxis ist es, sie mit Überwachungs- und proaktiven Interventionstechnologien zu ergänzen, die den Zustand des Produkts ständig im Auge behalten. Auf diese Weise können sie Sendungen ausfindig machen, bei denen mit Verzögerungen zu rechnen ist, und in jeder Phase des Transports entsprechend eingreifen.

Überwachungstechnologien helfen auch bei der Verwaltung von Prozessen, einschließlich Logistik, Sendungsverfolgung und Dokumentation.

Als Vertriebshändler ist es Ihre Pflicht, dafür zu sorgen, dass die Dokumentation den gesamten Umfang Ihrer Tätigkeiten abdeckt. Sie sollte in einer klaren, prägnanten und fehlerfreien Sprache verfasst sein. Außerdem sollte jeder beteiligte Mitarbeiter Zugang zu der Dokumentation haben, um eine reibungslose und fehlerfreie Ausführung der Aufgaben zu gewährleisten.

Im Folgenden finden Sie einige Beispiele für den Einsatz von Kryotechnik im Transportprozess:

Entnahme von biologischen Humanproben während einer klinischen Prüfung

Wie wir bereits gesehen haben, müssen humanbiologische Proben ab dem Zeitpunkt, an dem sie den menschlichen Körper verlassen, konstant bei niedrigen Temperaturen gehalten werden. Das derzeit am häufigsten verwendete Medium für das Temperaturmanagement ist Trockeneis (verfestigtes Kohlendioxid). Trockeneis hat sich zwar bei der Aufrechterhaltung der für den Transport von biologischem Material erforderlichen kalten Umgebung bewährt, ist jedoch für den Transport von kryogenen Proben nicht zu empfehlen.

In einem Fall, in dem eingekapselte Leberzellsteroide einen Monat lang bei -80 °C aufbewahrt wurden, kam es zu einer stärkeren Abnahme der Zellfunktion und der Anzahl lebensfähiger Zellen als bei der Lagerung derselben Zellen bei -170 °C. In diesem Fall war die kryogene Umgebung mit flüssigem Stickstoff besser geeignet, um die Proben sicher zu halten.

Transport und Lagerung von Rückstellmustern in Biobanken

Beim Biobanking geht es im Allgemeinen darum, biologische Proben des Menschen für lang- oder kurzfristige Forschungszwecke zu sammeln und systematisch zu organisieren. Da Temperaturen unter dem Gefrierpunkt am besten geeignet sind, die Stabilität und Funktionalität der biologischen Proben zu erhalten, wird für den Transport und die Lagerung von Rückstellproben eine kryogene Umgebung empfohlen.

In der Regel werden sie in verschiedenen Arten von kryogenen Geräten transportiert und gelagert, z. B. in Gefrierschränken, Flüssigstickstofftanks, kryogenen Boxen und kryogenen Fläschchen.

Da wissenschaftliche Forschungsprozesse wie die zellbasierte Therapie und das Nabelschnurblutbanking immer weiter voranschreiten, ist in naher Zukunft mit einer drastischen Zunahme von kryogenen Biobankeinrichtungen zu rechnen.

Transport von APIs von der Herstellung zu den Abgabestellen

Immer mehr der heutigen komplexen Wirkstoffe erfordern bei der Herstellung kryogene Temperaturen. Dies gilt vor allem für Reaktionen mit instabilen Zwischenprodukten wie organometallischen Reagenzien, die nicht bei Raumtemperatur durchgeführt werden können. Auch Prozesse, bei denen gasförmige Reagenzien zum Einsatz kommen, lassen sich im Allgemeinen besser bei niedrigen Temperaturen durchführen.

Nach dem Herstellungsprozess müssen solche Wirkstoffe auch bei Tiefsttemperaturen zu den Abfüllanlagen transportiert werden, um unerwünschte Nebenreaktionen im Prozess oder die Flüchtigkeit der Verbindungen zu vermeiden.

Da die meisten Abfüllanlagen verlangen, dass die Wirkstoffe präzise Volumina und Sterilität beibehalten, trägt der Einsatz von Kryotechnik dazu bei, eine Beschädigung oder Verunreinigung der Wirkstoffe während des Transports zu verhindern.

Transport und Lagerung von Fertigerzeugnissen (insbesondere wenn kein Stabilitätsbudget vorhanden ist)

Neben Wirkstoffen und HBS werden auch kryogene Anlagen für den Transport und die Lagerung von Fertigprodukten verwendet. Dies gilt vor allem in Situationen, in denen es kein Stabilitätsbudget oder einen bestätigten Zeitraum gibt, in dem das Produkt außerhalb der empfohlenen Lagertemperaturen überleben kann.

In Ermangelung zuverlässigerer Einrichtungen wird das Produkt in einem Kryobehälter bei extrem niedrigen Temperaturen aufbewahrt, wodurch mögliche Verluste durch Beschädigung begrenzt werden.

Biologika und IVF

Gegenwärtig werden die meisten biologischen Produkte in der Kategorie "gekühlt" aufbewahrt, die zwischen 2°C und 8°C liegt. Aber wie wir gesehen haben, erfordern immer mehr der heutigen biologischen Therapien, einschließlich der klinischen Versuche mit dem Impfstoff COVID-19 und der neuesten CGT, tiefgekühlte Temperaturen (-40°C bis -80°C) sowie kryogene Temperaturen, bei denen flüssiger Stickstoff verwendet wird und die von -160°C bis -180°C reichen.

Darüber hinaus wird die Kryotechnik auch immer mehr zur bevorzugten Methode für die Konservierung von biologischem Material, einschließlich menschlichem Gewebe, Blutproben und Sperma. Da CGTs in der Lieferkette weiter zunehmen, ist mit einem Anstieg der Nachfrage nach kryogenen Lagersystemen und Trockenversendern zu rechnen, die eine Innentemperatur von -150°C bis -180°C über längere Zeiträume aufrechterhalten können.

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Schlussfolgerung

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Kryotechnik im Allgemeinen in Situationen angewendet wird, die extrem niedrige Temperaturen erfordern (idealerweise -160°C bis -180°C). Da die heutigen Wirkstoffe immer komplexer werden, benötigen sie solche Temperaturen, um die molekulare Umwandlung zu erleichtern.

Um die Unversehrtheit der Proben zu gewährleisten, muss die kryogene Umgebung von der Herstellung bis zum Transport und zur Lagerung aufrechterhalten werden. Um noch bessere Ergebnisse zu erzielen, empfiehlt sich der Einsatz von Überwachungslösungen wie ELPRO, mit deren Hilfe Sie Ihr Produkt auf seinem Weg durch die Lieferkette verfolgen können.